Novel antitumor therapeutic strategies : impact of a protein kinase inhibitor in colorectal cancer and glyceryl trinitrate in triple negative breast cancer
Nouvelles stratégies thérapeutiques antitumorales : impact d'un inhibiteur de kinases dans le cancer colorectal et du glyceryl trinitrate dans le cancer du sein triple négatif
Résumé
Among the major challenges in cancer research, the development of resistance to conventional therapies, as well as the high rate of poor responders, remain major problems in the management of cancers patients. Thus, in order to find new therapeutic strategies in colorectal cancer and triple-negative breast cancer (TNBC), we focused on the potential of two molecules : H89 and glyceryl trinitrate (GTN). The first is a broad spectrum protein kinase inhibitor, which has already shown antitumor potential in vitro, while the latter is a nitric oxide (NO) donor that also has antitumor potential. Our studies reveal the use of H89 as an immunomodulator with an antitumor activity in colorectal cancer, and GTN in the modulation of the IL-6 signaling pathway in TNBC.Colorectal cancer : Our results show that H89 has prophylactic and antitumor activity in our mouse colorectal cancer models. Moreover, these effects involve the activation of immune cells with antitumor activity such as cytotoxic CD8+ lymphocytes (LT), as well as CD4+ Th1 LT and NK cells in vivo. In vitro results confirm a direct activating effect of H89 on LT, as well as an ability to modulate the immune checkpoints involved in their exhaustion. We also show an impact of our agent on the inhibition of PP2A phosphatase and the activation of Akt kinase, both involved in lymphocyte activation. Furthermore, we show that the IL-15RA receptor is involved in the antitumor effect of H89, suggesting the importance of this pathway in the process.TNBC : In our CSTN models, GTN is able to inhibit the IL-6 cytokine pathway induced by a conventional chemotherapy, carboplatin. Inhibition of the IL-6 pathway occurs via JAK2 S-nitrosylation, a NO-induced post-translational modification. In addition, GTN blocks cancer cell migration and invasion in vitro by decreasing the expression of epithelial to mesenchymal transition markers induced by carboplatin. Moreover, GTN alone is able to decrease the development of lung metastasis in vivo.
Parmi les défis majeurs de la recherche en cancérologie, le développement de résistance aux thérapies conventionnelles ainsi que le fort taux de mauvais répondeurs restent des problèmes de taille dans la prise en charge des patients. Ainsi, dans le but de rechercher des nouvelles stratégies thérapeutiques dans le cancer colorectal et le cancer du sein triple négatif (CSTN), nous nous sommes intéressés au potentiel de deux molécules : le H89 et le glyceryl trinitrate (GTN). Le premier est un inhibiteur de kinases à large spectre, ayant déjà montré un potentiel antitumoral in vitro, tandis que le deuxième est un donneur de monoxyde d’azote (NO) ayant également un potentiel anti-cancéreux. Nos études voient l’utilisation du H89 en tant qu’immunomodulateur à activité antitumorale dans le cancer colorectal, et le GTN dans la modulation de la voie de la cytokine IL-6 dans le CSTN.Cancer colorectal : nos résultats montrent que le H89 a une activité prophylactique et antitumorale dans nos modèles de cancer colorectal chez la souris. De plus, ces effets impliquent l’activation des cellules immunitaires in vivo à activité antitumorales comme les lymphocytes (LT) CD8+ cytotoxiques, ainsi que les LT CD4+ Th1 et les cellules NK. Nos résultats in vitro confirment un effet activateur direct du H89 sur les LT, ainsi qu’une capacité à moduler les points de contrôle immunitaires impliqués dans leur épuisement. Nous montrons également un impact de la molécule sur l’inhibition de la phosphatase PP2A et l’activation de la kinase Akt, mécanismes fondamentaux dans l’activation lymphocytaire. De plus, nous montrons que le récepteur IL-15RA est impliqué dans l’effet antitumoral du H89, suggérant l’importance de cette voie dans le processus.CSTN : dans nos modèles de CSTN, le GTN est capable d’inhiber la voie de la cytokine IL-6 induite par une chimiothérapie conventionnelle, le carboplatine. L’inhibition de la voie de l’IL-6 se fait via la S-nitrosylation de JAK2, une modification post traductionnelle induite par le NO libéré par le GTN. De plus, le GTN bloque la migration et l’invasion des cellules cancéreuses in vitro tout en diminuant l’expression des marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse induite par le carboplatine. Enfin, nous montrons que le GTN seul est capable de diminuer le développement des métastases pulmonaires in vivo.
Origine : Version validée par le jury (STAR)