Role of LECT2 in non alcoholic fatty liver disease
Rôle de LECT2 dans les maladies stéatosiques non alcooliques du foie
Résumé
The liver is the privileged site of metabolic regulations that must be tightly coordinated to prevent metabolic imbalance to preserve homeostasis. Alteration of these processes can promote steatosis, an essential feature of Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD), representing the new global epidemic threat. During this thesis work, we demonstrated that LECT2, a liver secreted factor, is increased in both Human and mice harboring fatty liver. In a physiological context, we demonstrated that LECT2 controls liver lipogenesis through the LXR signalling pathway. At the molecular level, the absence of LECT2 induces a specific accumulation of 25-OHC oxysterol which leads to a significant increase in the activity of LXR and its target genes. From a mechanistic point of view, hepatospecific re-expression of LECT2 in Lect2-deficient mice is sufficient to specifically decrease the activity of LXR and the expression of its target genes. These results demonstrate that Lect2 behaves as a regulator of LXR signaling in the liver and illustrate that LECT2 is a key player in hepatic lipogenesis. Taken together, our results suggest that LECT2 is a key player in NAFLD, and open up new diagnostic and therapeutic perspectives for these diseases.
Le foie est le site privilégié de régulations métaboliques qui doivent être impérativement coordonnées pour empêcher le déséquilibre métabolique et préserver l’homéostasie. L’altération de ces processus peut favoriser la stéatose, une caractéristique essentielle des maladies stéatosiques non alcooliques du foie (NAFLD) qui représentent la nouvelle menace épidémique mondiale. Dans cette thèse, nous avons démontré que LECT2, un facteur sécrété par le foie, est augmenté dans les foies stéatosiques chez l’Homme et la souris. Dans un contexte physiologique, nous avons montré que LECT2 contrôle la lipogenèse hépatique par la voie de signalisation LXR. Au niveau moléculaire, l’absence de LECT2 induit une accumulation spécifique de l’oxystérol 25-OHC qui conduit à une augmentation importante de l’activité de LXR et de ses gènes cibles. D’un point de vue mécanistique, la ré-expression hépatospécifique de LECT2 à des souris Lect2-déficientes est suffisante pour diminuer spécifiquement l’activité de LXR et l’expression de ses gènes cibles. Ces résultats démontrent que LECT2 se comporte comme un régulateur de la signalisation LXR dans le foie et illustrent que LECT2 est un acteur clé de la lipogenèse hépatique. Ensemble, nos résultats suggèrent que LECT2 est un acteur essentiel des NAFLD, et ouvrent à de nouvelles perspectives de diagnostic et thérapeutiques de ces maladies.
Domaines
Médecine humaine et pathologie
Origine : Version validée par le jury (STAR)