Nouvelles approches thérapeutiques pour le pseudomyxome péritonéal via des modèles animaux et l’utilisation d’agents anti-angiogéniques et antibiotiques
Résumé
Le pseudomyxome péritonéal (PMP), aussi appelé maladie gélatineuse du péritoine, est un cancer rare du péritoine. La tumeur primitive qui se développe dans la lumière de l’appendice serait à l’origine de ce cancer. Cette tumeur, en se développant, obstruerait l’appendice et entraînerait une accumulation de mucus, qui conduirait à la rupture de l’appendice, avec une libération de cellules tumorales et de mucus, et peut-être aussi de bactéries présentes naturellement dans l’appendice ? dans le péritoine des patients . Cette origine soulève alors l’hypothèse d’une composante bactérienne associée aux cellules tumorales. De plus, une vascularisation importante est retrouvée dans cette maladie. Ces deux composantes ont conduit notre unité à explorer l’effet des antibiotiques et des anti-angiogéniques sur le développement de la maladie, et plus précisément la combinaison de ces deux types de traitements. Afin d’obtenir un modèle murin de pseudomyxome, nous avons effectué une greffe intrapéritonéale de prélèvement de patients dans l’abdomen de souris immunodéprimées nudes (projet Apafis #34082). Trois modèles ont été obtenus : STLO et BOGH qui sont des modèles d’ascite gélatineuse issus de deux patients différents ; et STLOM qui est un modèle de PMP sous forme de masse gélatineuse solide issu du même patient que STLO. Nous avons testé différentes combinaisons d’anti-angiogéniques et d’antibiotiques : mélange de métronidazole et d’amoxicilline en association avec le Bevacizumab ou le Sorafenib ; mélange de Pénicilline et de Streptomycine en association avec le Bevacizumab, le Sorafenib ou l’Aflibercept. Le sang et la tumeur (et l’ascite) ont été récupérés à la fin de l’expérience pour des analyses biochimiques post-mortem. Le dosage du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) sérique et tumoral a été effectué par la méthode immuno-enzymatique ELISA et le dosage de l’Antigène carcino-embrionnaire (ACE) par électrochimiluminescence (ECLIA). Enfin, la recherche des bactéries a été réalisée par hybridation in situ (HIS) sur des coupes de tissus de patients inclus en paraffine à partir de sondes ciblant l’ARN 16S des bactéries, spécifiquement l’ARN 16S de Helicobacter pylori ou l’ARN codant pour la protéine MUC2 qui est la mucine présente en grande quantité dans les prélèvements de patients. Le mélange métronidazole et amoxicilline en association avec le Bevacizumab ou le Sorafenib ont induit une diminution significative du développement de l’ascite sur le modèle STLO (p=0,002 et p=0,029 respectivement). Puis, la combinaison Pénicilline/Streptomycine en association avec l’Aflibercept ont induit une diminution significative du développement tumoral, de l’ascite et de l’angiogenèse sur les modèles de pseudomyxome STLOM et BOGH par rapport aux souris non traitées contrôles (p<0,0001). De plus, la concentration moyenne en ACE est 5 fois plus faible dans le sérum des souris traitées et les concentrations moyennes en VEGF sérique et tumorale sont significativement plus élevées chez les souris traitées par rapport aux souris contrôles. Dans une seconde partie de nos recherches, nous avons pu observer une importante présence bactérienne et de H. pylori par HIS sur des coupes de patients ayant un PMP, en association avec une importante expression de MUC2. La combinaison d’antibiotiques et d’anti-angiogéniques semble être efficace pour inhiber la croissance du PMP in vivo chez la souris. Cette combinaison pourrait être utilisée en cas de chirurgie contre indiquée devant un état général altéré, une impossibilité de retirer l’ensemble de la tumeur macroscopique par chirurgie de cytoréduction ou une récidive après une première chirurgie. Les observations des bactéries par HIS sont à confirmer par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou séquençage à partir des prélèvements des patients, dans le but d’affiner encore le choix de l’antibiothérapie.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)