Cancer et immunodéficiences
Résumé
La thérapie cellulaire est aujourd'hui une méthode plus que prometteuse. En effet, déjà utilisée en clinique, elle permet de soigner des personnes notamment atteintes d’immunodéficiences ou de cancers. Cependant, des limitations demeurent concernant l’utilisation de ces approches et c’est pourquoi, au cours de ces 3 années, mes travaux ont porté sur l’optimisation de deux types de thérapie cellulaire : la correction d’immunodéficience génétique en cellules T par ciblage direct du thymus, et l’évaluation de l’impact du conditionnement (radiothérapie versus chimiothérapie) sur le devenir des cellules T dans le contexte de thérapies anti-tumorales.
Dans un premier temps, je me suis donc intéressée à l’optimisation du traitement d’immunodéficiences génétiques par transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Dans ce contexte, mon laboratoire d’accueil a précédemment montré, dans un modèle murin d’immunodéficience liée à ZAP-70, que le ciblage direct des CSH dans le thymus permet d’obtenir une reconstitution plus rapide et plus efficace des cellules T à partir de l’injection de moins de cellules. Suite à ces résultats, il était important de caractériser les étapes précoces de la prise de greffe et de différenciation des cellules progénitrices injectées. Nous avons ainsi pu montrer une expansion importante (>200x) des progéniteurs hématopoïétiques directement injectés dans le thymus en 3 semaines. Cette expansion est associée à la différenciation des progéniteurs en cellules T matures selon une cinétique et les stades physiologiques. De manière intéressante, nous avons également observé une restauration rapide de l’environnement thymique ainsi que la différenciation de cellules T régulatrices. Mes travaux ont ainsi permis de mettre en évidence une prise de greffe efficace et la mise en place rapide d’une thymopoïèse optimale après ciblage de progéniteurs hématopoïétiques dans le thymus.
En parallèle, je me suis intéressée à un projet visant à optimiser les immunothérapies anti-cancer par transfert adoptif de cellules T. L’immunothérapie par transfert adoptif de cellules T représente une approche innovante particulièrement prometteuse qui s’appuie sur l’injection de cellules T autologues spécifiques d’antigènes tumoraux, préalablement manipulées et amplifiées ex vivo, chez des patients rendus lymphopéniques par chimiothérapie et/ou radiothérapie. Toutefois, même si l’état lymphopénique est induit par ces 2 protocoles de conditionnements, leurs effets sur l’environnement de l’hôte ainsi que sur le devenir des cellules T greffées sont mal connus. Par le biais de modèles murins, nous avons pu démontrer que le devenir des cellules T diffère après transfert dans des souris irradiées ou traitées par chimiothérapie Busulfan®/ Cyclophosphamide® (Bu/Cy). Ainsi, après transfert dans des animaux irradiés, on observe une prolifération préférentielle des cellules T CD8, alors qu’un transfert chez des souris traitées Bu/Cy se traduit par une prolifération rapide des cellules T CD4. De plus, ces comportements sont associés à différents phénotypes et notamment un pourcentage élevé des cellules T régulatrices dans les souris Bu/Cy. L’ensemble de ces travaux montrent que les traitements lymphopéniques génèrent des environnements distincts capables de moduler le devenir des cellules T greffées.
Domaines
Sciences du Vivant [q-bio]
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)