Etude des modifications post-traductionnelles de l’alpha-synucléine dans deux modèles murins surexprimant l’alpha-synucléine humaine A53T

Habiba Tlili (1, 2)

1 Laboratoire de Lyon [ANSES]
2 EPHE - École Pratique des Hautes Études

Les synucléinopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par la présence d’agrégats anormaux d’alpha-synucléine au sein des cellules nerveuses. Elles regroupent principalement : la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Concernant la maladie de parkinson, les patients présentent comme symptômes majeurs de la maladie, des tremblements au repos, une akinésie et/ou une rigidité. Cette maladie, d’un point de vue anatomo-pathologique, se définie par une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire, et bien que les causes biochimiques ne soient pas clairement identifiées, l’agrégation de la protéine alpha-synucléine est intimement liée aux mécanismes conduisant à la dégénérescence progressive de ces cellules nerveuses. L’alpha-synucléine est une protéine de la famille des synucléines qui est principalement exprimée dans le système nerveux central. En condition physiologique, différents états conformationnels (monomères, dimères, oligomères) cohabitent en équilibre dans la cellule. Toutefois, les modifications post-traductionnelles (phosphorylation, troncation, nitration, oxydation, sumoylation) peuvent moduler la structure de la protéine alpha-synucléine et favoriser son agrégation. Dans le cadre de ce travail, nous avons étudié les modifications post-traductionnelles présentes dans deux modèles surexprimant l’alpha-synucléine humaine mutée en A53T. Puis, nous avons travaillé sur les modifications de l’alpha-synucléine, après une exposition chronique au paraquat par eau de boisson à la concentration de 10mg/kg/jour. Pour cela nous avons employé trois modèles dans ces travaux, un modèle transgénique surexprimant l’alpha-synucléine humaine A53T sous le promoteur prion, le modèle M83. Ensuite, les travaux se sont poursuivis sur un modèle d’inoculation de fibrilles et d’agrégat d’alpha-synucléine et sur la lignée C57Bl6 KO en alpha-synucléine inoculé avec des adénovirus d’alpha-synucléine humaine mutée en A53T. Nos résultats témoignent de la présence d’alpha-synucléine sous la forme d’immunomarquage cytoplasmique, localisé dans les régions postérieures du cerveau, soit le mésencéphale et le tronc cérébral dans le modèle M83. Il existe aussi, des immunomarquages présents dans le noyau des cellules au niveau du cortex cérébral et de l’hippocampe. Lorsque l’on associe la protéinase K à cette étude, ces mêmes immunomarquages sont résistants à cette enzyme avec l’anticorps Ab51253. Les animaux inoculés par des fibrilles et des agrégats d’alpha-synucléine exprime la protéine sous la forme d’immunomarquages principalement cytoplasmiques présents dans la partie postérieure du cerveau. Contrairement à ces modèles, dans le modèle C57Bl6 KO alpha-synucléine inoculé par des adénovirus, la protéine est présente dans les noyaux des cellules au niveau du cortex cérébral et du bulbe olfactif. Concernant, les expositions au paraquat, seul le modèle M83 exposé exprime une augmentation de la protéine en présence de la protéinase K dans le cortex cérébral par rapport au témoin non traité.

Domaines: Sciences du Vivant [q-bio]

Habiba Tlili. Etude des modifications post-traductionnelles de l’alpha-synucléine dans deux modèles murins surexprimant l’alpha-synucléine humaine A53T. Sciences du Vivant [q-bio]. 2021. ⟨hal-03347933⟩