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Mémoire de diplôme

Découplage de l’activation nucléaire et membranaire du ERα dans la protection artérielle et métabolique : implication clinique pour un nouveau traitement substitutif de la ménopause

Résumé : Les femmes occidentales passent maintenant plus d’un tiers de leur vie ménopausées. Le déclin de la production d’œstrogènes endogènes au cours de cette période s’accompagne de troubles fonctionnels qui affectent la qualité de vie. La ménopause est également associée à un risque de fractures élevé, ainsi qu’à une augmentation des événements cardiovasculaires et des troubles métaboliques. Ces désordres fonctionnels peuvent être limités par l’administration d’un traitement hormonal de la ménopause (THM) à base d’œstrogènes. Cependant ces traitements ont des effets délétères, comme l’augmentation du risque de thrombose veineuse et de cancer du sein. L’amélioration du THM représente donc un enjeu majeur pour la santé des femmes. Une des stratégies d’optimisation du THM repose sur la modulation du récepteur alpha des œstrogènes (ERα) qui appartient à la famille des récepteurs nucléaires. En plus de son action classique comme facteur de transcription, il peut également agir à la membrane en induisant des voies de signalisation cytoplasmique. Le découplage des effets membranaire/nucléaire pourrait améliorer la balance bénéfice/risque dans l’action de ce récepteur. Le but de mon projet a été d’évaluer l’impact de ce découplage dans le développement des maladies cardiovasculaires et métaboliques. En combinant des modèles d’animaux invalidés pour les fonctions membranaires ou nucléaires de ERα et des approches pharmacologiques, ce travail a permis de montrer que la majorité des effets protecteurs des œstrogènes sur le plan vasculaire étaient relayés par le ERα nucléaire, avec un rôle minime des effets membranaires. Dans ce contexte, nous avons pu mettre en évidence que l’Estétrol (E4), un œstrogène naturel et endogène ciblant spécifiquement le ERα nucléaire, était capable de prévenir l’obésité en réponse à un régime gras chez la souris ovariectomisée et les désordres vasculaires et métaboliques qui lui sont associés. Cette étude s’inscrit dans une démarche plus globale de caractérisation des effets de l’Estétrol puisque cette molécule est développée en clinique comme nouveau THM. Contrairement aux œstrogènes utilisés actuellement, l’E4 n’induit pas les facteurs de la coagulation hépatique aux doses utilisées, ce qui pourrait limiter le risque thrombotique. Mes résultats montrent un effet bénéfique à la fois sur le plan vasculaire et métabolique de cet œstrogène. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans ces effets pourrait permettre de positionner l’E4 comme le premier œstrogène naturel agissant comme un modulateur sélectif du ERα.
Liste complète des métadonnées

https://hal-ephe.archives-ouvertes.fr/hal-03130483
Contributeur : Mélissa Buscato <>
Soumis le : mercredi 3 février 2021 - 15:58:11
Dernière modification le : lundi 8 février 2021 - 11:32:49

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 Accès restreint
Fichier visible le : 2023-02-03

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Identifiants

  • HAL Id : hal-03130483, version 1

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Citation

Melissa Buscato. Découplage de l’activation nucléaire et membranaire du ERα dans la protection artérielle et métabolique : implication clinique pour un nouveau traitement substitutif de la ménopause. Endocrinologie et métabolisme. 2020. ⟨hal-03130483⟩

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