ETUDE DE LA DYSSYNCHRONIE CONTRACTILE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CHEZ LE CHIEN ET SA MODULATION PAR DES AGENTS PHARMACOLOGIQUES - EPHE - École pratique des hautes études Accéder directement au contenu
Mémoire De Diplôme Année : 2019

STUDY OF CONTRACTILE DYSSYNCHRONY IN HEART FAILURE ON DOGS AND ITS MODULATION BY PHARMACOLOGICS AGENTS

ETUDE DE LA DYSSYNCHRONIE CONTRACTILE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CHEZ LE CHIEN ET SA MODULATION PAR DES AGENTS PHARMACOLOGIQUES

Résumé

Cardiac resynchronization therapy (CRT) has become a standard of care for patients with heart failure (HF) associated with left ventricular (LV) dyssynchrony. CRT benefits are heterogeneous between patients and approximately one third of severe patients are either non eligible or non-responders (clinically or echocardiographically). Thus, guidelines restrict CRT to HF patients with both mechanical dyssynchrony and wide QRS. The relationship of mechanical dyssynchrony and QRS widening has been described among populations. However, the longitudinal evolution of this relationship along the impairment of cardiac function has not been characterized. The dog model of dilated cardiomyopathy (DCM) induced by rapid ventricular pacing is recognize as a predictive and translational model to investigate HF mechanism. Using healthy and DCM dogs, this work investigates the interplay of the mechanical dyssynchrony and the different phases of the cardiac electrophysiology (assessed by electrocardiogram, ECG), especially on ventricular depolarization and repolarization, i.e, QRS complex, JTp interval and Tp-Te interval. Mechanical dyssynchrony was assessed by the measurement of septal to posterior wall motion delay (SPWMD) using echocardiography and the QRS complex, JTp interval and Tp-Te interval durations were monitored on ECG. Three series of experiments were conducted: firstly, mechanical dyssynchrony and QRS complex duration were correlated along the degradation of LV on dogs who underwent rapid ventricular pacing for seven weeks at 240 bpm (n=6) through a right ventricular pacemaker. Secondly, dyssynchrony was evoked on healthy dogs by flecainide (Class Ic anti-arrhythmic, fast sodium channels blocker, infused i.v. at 10mg/kg over 45 minutes, n=6). Finally, the HMR1556 (blocker of the slow delayed rectifier potassium current IKs, administered at 30 mg/kg, P.O, n=4) on healthy dogs and dogs with moderate and severe heart failure. In pacing-induced DCM dogs, SPWMD progressively increased and became significant after 14 days of pacing to reach 122 ± 2.7 ms on day 42 of pacing vs 35 ± 8.4 ms before pacing (p=0.0001) while QRS duration progressively increased from 39 ± 2 ms to 48 ± 3 ms after 21 days of pacing (p<0.0001). In healthy dogs, the block of INa and IKs channels modified ECG duration and increased SPWMD. Flecaïnide widened QRS complex (+ 30±7%) and increased SPWMD by 40±10% (p <0.01 vs baseline). HMR1556 elongated the late repolarization evaluated by the ECG index (Tp-Te/QT and Tp-Te/JTp) and increased SPWMD by 46%. Whereas, in pacing-induced DCM dogs, HMR1556 decreased by 13% SPWMD with a pronounced effect on early repolarization (JT/QT increased). In pacing-induced DCM dogs, mechanical dyssynchrony preceded QRS widening and QRS complex duration started to increase after SPWMD had reached a plateau. QRS widening is a marker of dyssynchrony severity. The ventricular depolarization and repolarization modulation on healthy and DCM dogs impacted the mechanical dyssynchrony especially in DCM dogs where HMR1556 decreased the SPWMD. In conclusion, mechanical dyssynchrony in HF patients seems to be curable with new "resynchronizing" drugs whose mechanisms of action would not be electrophysiological correction but rather modulating electrophysiological for reintegrate wasted contraction in dyssynchrony into a fully efficient and coordinated systole.
La thérapie de resynchronization cardiaque (TRC) est recommandée pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque (IC) associé à une dyssynchronie ventriculaire gauche. Les bénéfices d’une TRC sont hétérogènes entre les patients et approximativement un tiers des patients sont soit non éligibles et/ou non répondeurs. Ainsi, les directives ont restreint la TRC aux patients présentant une dyssynchronie mécanique associée à un complexe QRS large. La relation entre la dyssynchronie mécanique et l’élargissement du complexe QRS ont été étudiées. Cependant, l'évolution temporelle de cette relation survenant lors de la dégradation de la fonction cardiaque n'a pas été caractérisée. Le modèle de cardiomyopathie dilaté (CMD) chez le chien induit par stimulation rapide du ventricule droit est un modèle prédictif et translationnel pour étudier la dyssynchronie. En utilisant des chiens sains et CMD, nous avons étudié les interactions entre la dyssynchronie mécanique et les différentes phases du potentiel d’action (PA) reflétées par l’électrocardiogramme (ECG) notamment sur la dépolarisation et repolarisation ventriculaire, i.e, l’intervalle QT décomposé (complexe QRS, l’intervalle JT, Tp-Te). La dyssynchronie a été évaluée par le décalage de contraction entre les deux parois opposées du ventricule gauche (septale et postérieure) par échocardiographie et le QT décomposé a été mesuré par l’ECG. Trois séries d’expériences ont été menées: D’abord, la dyssynchronie et le complexe QRS ont été étudiés chez des chiens CMD au cours de la dégradation de la fonction du VG (soumis à une stimulation ventriculaire rapide pendant six semaines à 240 bpm (n=6)). Ensuite, par la modulation de l’ECG avec le flécaïnide (bloqueur des canaux sodiques (INa), à 10 mg/kg, I.V., n=6) chez le chien sain. Puis avec le HMR1556 (bloqueur des canaux potassiques (IKs), à 30 mg/kg, P.O , n=4) chez le chien sain, en IC débutante et en IC avérée. Chez les chiens CMD, le décalage de contraction entre les deux parois opposées du VG s’installe de manière significative à partir du 14ème jour de stimulation (atteignant 122 ± 2.7 ms à J42 vs 35 ± 8.4 ms avant stimulation, p=0,0001) alors que le complexe QRS s’allonge significativement qu’à partir de 21 jours de stimulation (allant jusqu’à 48 ± 3 ms vs 39 ± 2 ms avant stimulation, p<0,0001). Chez le chien sain, l’administration des bloqueurs des INa et IKs a montré que l’on avait un impact direct sur l’ECG et provoquait aussi une augmentation du décalage de contraction entre les 2 parois opposées du VG. Le flécaïnide élargie le complexe QRS (+ 30±7%) et parallèlement augmente le décalage de contraction entre les parois du VG de 40±10% (p <0.01 par rapport à l’état basal). Le HMR1556 allonge la repolarisation tardive par les index la caractérisant (Tp-Te/QT et Tp-Te/JT) et parallèlement augmente le décalage de contraction entre les parois du VG de 46%. Alors que chez le chien CMD, le HMR1556 réduit de -13% ce décalage avec un effet plus prononcé sur repolarisation précoce (JT/QT augmenté). Dans notre modèle de CMD, une dyssynchronie mécanique s’installe précocement à l’apparition d’un QRS large. L'élargissement de QRS est un marqueur de la gravité de la dyssynchronie. La modulation de la dépolarisation et de la repolarisation ventriculaire sur les animaux sains et CMD a un impact sur la dyssynchronie mécanique notamment sur les animaux CMD où le HMR1556 réduit la dyssynchronie. Ce résultat suggère qu’un nouvel axe de recherche visant de nouveaux médicaments «resynchronisants» est à étudier.
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Identifiants

  • HAL Id : hal-02470545 , version 1

Citer

L. Ly Nguyen. ETUDE DE LA DYSSYNCHRONIE CONTRACTILE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CHEZ LE CHIEN ET SA MODULATION PAR DES AGENTS PHARMACOLOGIQUES. Cardiologie et système cardiovasculaire. 2019. ⟨hal-02470545⟩
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