Modèles in vivo de tumeurs gliales pédiatriques : développement et application en préclinique

Résumé : Les tumeurs gliales sont les tumeurs cérébrales les plus fréquemment retrouvées chez l’enfant. Les gliomes infiltrant du tronc cérébral (DIPG) sont la forme la plus agressive des gliomes pédiatriques. Les épendymomes (EPN) restent actuellement difficilement curables et à l’origine de fréquentes rechutes. Le manque de matériel biologique et l'absence de modèles in vitro et in vivo pertinents ont longtemps entravé le développement de nouvelles thérapeutiques dans ces deux cancers. Des études récentes ont montré que le DIPG est caractérisé par une mutation unique située sur la queue régulatrice de l’histone H3 dans l’un des deux gènes HIST1H3B/C ou H3F3A. En revanche, aucune cible moléculaire n’a pu être identifiée par séquençage du génome dans les EPN. Récemment, il a été montré que le profil de méthylation des EPN permet de diviser les EPN de la fosse postérieure (EPN-PF) et les EPN supratentoriels (EPN-ST) en neuf sous-groupes différents. Dans un premier temps, nous avons développé des xénogreffes par stéréotaxie dans la souris Nude (i) de manière directe en greffant directement les cellules tumorales afin d’obtenir des modèles PDOX (Patient Derived Orthotopic Xenograft), et (ii) de manière indirecte en cultivant in vitro les cellules tumorales avant injection in vivo afin d’obtenir des modèles de CDOX (Cell Derived Orthotopic Xenograft). Ainsi, nous avons obtenu 15 PDOX et 8 CDOX bioluminescentes de DIPG différents à partir de biopsies de patient au diagnostic ; ainsi que 3 PDOX d’EPN-PF et 1 PDOX d’EPN-ST à partir de résections tumorales de patient au diagnostic ou à la rechute. Une analyse approfondie des tumeurs de DIPG obtenues montre que les xénogreffes conservent le phénotype de la tumeur du patient, en particulier les principales caractéristiques du DIPG, tout en reflétant l’hétérogénéité interindividuelle observée chez les patients. L’histologie des xénogreffes d’EPN relève leur pertinence vis-à-vis de la maladie. A partir de ces PDOX, nous avons pu générer 3 PDOX bioluminescentes sans sélection clonale in vitro au préalable. Puis, nous avons évalué le mébendazole dans deux modèles CDOX de DIPG. La toxicité du médicament utilisé à forte dose de manière chronique n’a pas permis de mettre en évidence un effet thérapeutique décisif. Enfin, nous avons adapté un système d’ouverture de la barrière hématoencéphalique (BHE) à l’aide d’ultrasons non focalisés couplés à des microbulles dans nos modèles in vivo de DIPG. Malgré l’ouverture de la BHE, il n’a pas été possible de potentialiser l’effet thérapeutique du panobinostat dans une CDOX de DIPG, le passage du médicament n’étant pas augmenté dans le tissu cérébral. Nous sommes actuellement en cours d’évaluation d’un nouveau médicament candidat, l’irinotécan.
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Contributeur : Ludivine Le Dret <>
Soumis le : mercredi 16 janvier 2019 - 12:05:12
Dernière modification le : lundi 21 janvier 2019 - 14:12:51

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Ludivine Le Dret. Modèles in vivo de tumeurs gliales pédiatriques : développement et application en préclinique. Cancer. 2018. ⟨hal-01982364⟩

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