Caractérisation des nouveaux régulateurs de la survie et de la fonction des plasmocytes

Laetitia Gargowitsch Poncet (1)

1 Cytokines, chimiokines et immunopathologie

Les plasmocytes correspondent au dernier stade de différenciation des lymphocytes B et ce sont les cellules responsables de la production des anticorps. Ces cellules jouent un rôle essentiel au sein de la réponse immune humorale et notamment dans la protection contre les infections ou dans le cas de la vaccination. Cependant, il est maintenant clairement établi que les plasmocytes sont aussi impliqués dans plusieurs maladies auto-immunes via la production d’autoanticorps pathologiques. Malgré le rôle central que joue ces cellules dans les réponses immunes normales et pathologiques, les mécanismes contrôlant la production et la sécrétion de très grandes quantités d’anticorps en permanence ainsi que ceux permettant aux plasmocytes de survivre à une telle charge protéique sont encore mal connus. Ce mémoire porte donc sur l’étude de nouveaux régulateurs de la fonction et de la survie des plasmocytes. Dans ce contexte nous avons développé un modèle de culture de cellules B primaires couplé à l’extinction de l’expression des gènes d’intérêts par l’utilisation de shRNA. Plus précisément, après différenciation ex vivo de lymphocytes B de souris, nous avons montré que deux des régulateurs étudiés, contrôlent la différenciation et la survie des plasmocytes ainsi que la sécrétion d’anticorps. Il s’agit des protéines Syntaxine-5 et Creld2, toutes deux fortement exprimées par les plasmocytes. Ces observations nous ont amené à caractériser les mécanismes d’action de ces deux protéines in vitro et il semblerait qu’elles aient chacune un rôle dans l’expansion du RE nécessaire à la production des immunoglobulines et dans l’autophagie, cruciale pour l’homéostasie et la maintenance des PCs. En parallèle, nous avons évalué le rôle de la protéine Creld2 dans un modèle murin où Creld2 est spécifiquement invalidé dans les lymphocytes B dès les stades les plus précoces du développement. Au cours de la réponse humorale T-dépendante, nous avons mis en évidence que Creld2 promeut la maturation d’affinité, la sécrétion d’anticorps spécifiques et la survie au long cours des plasmocytes de forte affinité dans la moelle osseuse. En conclusion nous avons développé un modèle de culture de plasmocytes ex vivo ainsi qu’un modèle de souris knock-out pour Creld2, nous permettant de tester deux régulateurs qui pourraient se révéler être des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des maladies auto-immunes.

Mots clés: plasmocytes; immunoglobulines; Stx5; Creld2; réponse immune

Domaines: Immunologie; Vaccinologie

Laetitia Gargowitsch Poncet. Caractérisation des nouveaux régulateurs de la survie et de la fonction des plasmocytes. Immunologie. 2017. ⟨hal-01710895⟩