CARACTERISATION DE LA REPONSE IMMUNITAIRE DANS 3 MODELES IN VIVO DE CANCERS TRAITES PAR DES INHIBITEURS DE CHECKPOINTS IMMUNITAIRES
Résumé
Les succès cliniques rencontrés par les thérapies visant CTLA-4 et PD1 ont ouvert une nouvelle voie thérapeutique ciblant les checkpoints immunitaires et constituent une avancée scientifique majeure dans le traitement des cancers. Afin d’étudier in vivo ces nouvelles thérapies pour poursuivre leur développement, il est nécessaire de déterminer des paramètres permettant de caractériser la réponse immunitaire induite suite à l’administration d’inhibiteurs de ces checkpoints immunitaires (ICI). Dans ce projet, les analyses se sont portées sur trois modèles de tumeur, à savoir 4T1, EMT-6 et CT26 et les checkpoints immunitaires ciblés sont PD1, PD-L1, 4-1BB et CTLA-4. Les paramètres évalués sont principalement l’infiltration lymphocytaire intratumorale et intranodale et le profil d’expression de 25 cytokines et chimiokines circulantes. L’efficacité des traitements administrés est réelle et semble être corrélée à un ratio T CD8+ effecteurs / T CD4+ FoxP3+ régulateurs élevé au sein des tumeurs. Toutefois, comme en clinique, cette efficacité est individu et tumeur-dépendante. En effet, les animaux d’un même groupe et les trois modèles entre eux ne réagissent pas de la même manière, notamment 4T1 qui est particulièrement résistant. De plus, les animaux porteurs spécifiquement de cette tumeur présentent un risque élevé de mortalité suite à des injections répétées d’anticorps ciblant PD-L1, PD1 ou CTLA-4. Cette létalité semble être corrélée à un relargage massif de cytokines induisant une réaction de type anaphylaxie qui aboutit à la mort de l’animal. Afin de dépasser cette résistance et de diminuer la mortalité, plusieurs combinaisons d’ICI ont été testées dans ce modèle. Il en ressort principalement que les combinaisons associant un ICI avec un anticorps anti-4-1BB induisent très peu de mortalité comparées aux monothérapies. Ce bénéfice est associé à une augmentation de l’infiltration lymphocytaire pulmonaire et à une modulation du profil d’expression cytokinique des monothérapies. Les comparaisons entre EMT-6 et 4T1, deux modèles relativement proches du point de vue histologique, permettent de mettre en évidence des profils d’expression cytokinique différents impliquant une réponse dépendante de la tumeur. Dans les deux cas, l’anticorps anti-4-1BB module la réponse immunitaire pour la rendre plus efficace. La poursuite de la caractérisation de ces réponses est longue et difficile en raison de la complexité du système immunitaire et nécessite une capacité d’analyse importante. Ce projet apporte sa pierre à l’édifice dans la compréhension des mécanismes mis en jeu et notamment dans l’intérêt porté sur 4-1BB. La poursuite des investigations pourrait permettre à terme, dans le cadre d’un essai clinique, de maintenir les patients sous immunothérapie grâce à l’administration d’un anticorps anti-4-1BB dès l’apparition d’effets secondaires importants.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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