Rôle des membres de la famille du TNF dans la destruction articulaire médiée par les synoviocytes de type fibroblastique

Rachel Audo (1, 2)

1 IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
2 EPHE - École Pratique des Hautes Études

La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique responsable d’un gonflement articulaire et d’une destruction ostéo-chondrale. D'étiologie inconnue, cette affection se traduit par une inflammation chronique localisée au niveau des articulations, associée à une hypertrophie de la membrane synoviale qui va progressivement se transformer en une structure pseudotumorale appelée pannus. La formation du pannus est principalement liée aux synoviocytes de type fibroblastique qui sont progressivement transformés, envahissent et détruisent l’articulation. Le TNF-a est une cytokine clé dans la polyarthrite rhumatoïde. Parmi les membres de la famille du TNF a, RANKL, OPG et TRAIL pourraient également jouer un rôle important. Avant d’envisager d’utiliser ces cytokines en thérapeutique, il est important de déterminer leur rôle et leur relevance dans la pathogénie. Le projet de recherche a donc consisté à étudier ex vivo, l’implication de ces cytokines dans la destruction ostéoarticulaire médiée par les synoviocytes de type fibroblastique. RANKL est une cytokine impliquée dans l’ostéoclastogénèse, et agit directement sur la résorption osseuse. In vitro, cette cytokine est responsable de la résorption osseuse médiée par les cellules de la synoviale. Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle dans la destruction osseuse. Le premier axe de travail consiste donc à évaluer l’influence des cytokines pro-inflammatoires sur l’expression de RANKL et de son récepteur leurre OPG. L’évaluation de leur expression par les techniques de PCR quantitative, de cytométrie en flux et de dosage ELISA ont permis de mettre en évidence que les cytokines pro-inflammatoires n’influencent pas l’expression de RANKL par les FLS. Une étude, dans un modèle murin d’arthrite induite au collagène, a montré que le blocage de TRAIL endogène aggrave l’inflammation et l’hyperplasie synoviale. Ces données suggèrent donc que TRAIL est un facteur protecteur de l’arthrite inflammatoire auto-immune. Cependant, le rôle de TRAIL dans la PR n’est pas connu et doit être éclairci avant de l’envisager comme traitement dans cette maladie. Afin de déterminer le rôle de TRAIL dans l’hyperplasie synoviale, nous avons évalué les effets de TRAIL sur les cellules de la synoviale. Nous avons pu mettre en évidence que TRAIL a la capacité d’induire à la fois la prolifération, et l’apoptose des FLS. En effet, sur une même population cellulaire, TRAIL induit précocement l’apoptose d’environ 20% des synoviocytes, tandis que les cellules résistantes vont proliférer. Nous démontrons donc que TRAIL est un facteur de croissance pour les cellules de la synoviale. Nous avons également démontré que les voies de signalisation intracellulaire des MAP Kinases ERK et p38 et de la PI-3K/Akt participent à la prolifération cellulaire induite par TRAIL.

Mots clés: Polyarthrite rhumatoïde; synoviocytes fibroblastiques; inflammation; destruction articulaire; signalisation; apoptose; prolifération; TNF; TRAIL; OPG; RANKL

Domaines: Biologie cellulaire; Sciences du Vivant [q-bio]

Rachel Audo. Rôle des membres de la famille du TNF dans la destruction articulaire médiée par les synoviocytes de type fibroblastique. Biologie cellulaire. 2005. ⟨hal-01592915⟩