Le rôle de SRF au cours de l’atrophie du muscle squelettique adulte & dans les cellules satellites
Résumé
Le muscle squelettique est un tissu plastique ayant la capacité d’adapter sa taille suivant les demandes fonctionnelles extérieures. Il peut s’atrophier (perte de volume musculaire), ou s’hypertrophier (gain de volume musculaire) par une augmentation de la synthèse protéique ou par l’intervention des cellules satellites (SC). Les mécanismes moléculaires de réarrangement de la taille des fibres musculaires demeurent encore peu connus.
Les cellules souches du muscle adulte, appelées les cellules satellites, sont quiescentes et sont localisées le long des fibres musculaires. Elles sont amenées à s’activer lors d’une lésion, d’une surcharge de travail ou d’une pathologie. Les SC activées (myoblastes), prolifèrent puis se différencient et fusionnent entre elles ou avec les myofibres préexistantes. Ce processus est appelé la myogenèse adulte.
D’une part, nous avons étudié l’implication du facteur de transcription SRF dans l’atrophie du muscle squelettique par arrêt d’activité mécanique induite par dénervation. Se basant sur un modèle murin d’inactivation conditionnelle et inductible de SRF dans les fibres musculaires, nous montrons le rôle de SRF dans la régulation de voies cataboliques comme l’autophagie. De plus, nos données suggèrent l’intervention de SRF dans la régulation énergétique mitochondriale via l’activité des complexes de la chaîne respiratoire.
D’autre part, un modèle conditionnel et inductible d’inactivation de SRF dans les SC, nous a permis d’évaluer le rôle de SRF dans les SC. Des travaux réalisés dans l’équipe ont montré que la perte de SRF perturbe fortement les processus de régénération musculaire et d’hypertrophie par surcharge de travail, deux situations au cours desquelles les SC sont mobilisées. Au niveau cellulaire nous avons montré que la perte de SRF dans les SC n’altère ni la prolifération, ni l’entrée en différenciation des myoblastes ; cependant elle entraîne un défaut de motilité et de fusion. Se basant sur une analyse transcriptionnelle, l’équipe a identifié plusieurs gènes cibles de SRF susceptibles d’être responsables du défaut de motilité et/ou de fusion, dont l’alpha-actine. Par une approche de diminution de l’expression de gènes par transfection de siRNA dans les myoblastes, nous avons identifié quelques gènes dont la diminution d’expression phénocopie le défaut de motilité et/ou de fusion des SC. Dans cette étude, nous avons retenu les gènes codant pour FHL2 et HIC5. Une approche « gain de fonction », par surexpression d’actine dans les SC dépourvues de SRF, nous permet d’améliorer le phénotype de fusion hétérotypique/asymétrique, suggérant que la restauration seule du cytosquelette d’actine est suffisante pour rétablir ce type de fusion et l’hypertrophie du muscle. Cependant la fusion homotypique/symétrique et la régénération ne sont pas restaurées ; ainsi nous émettons l’hypothèse de l’intervention d’autres acteurs, tels que FHL2 ou HIC5.
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