Place de l’ ADN tumoral circulant dans la prise en charge des patients atteints d’une tumeur pulmonaire : impact pronostique et suivi dynamique de l’évolution des altérations génétiques au cours du traitement
Résumé
L’incidence globale et la mortalité dues au cancer bronchique font de cette pathologie un problème majeur de santé publique. Avec plus de 30 000 nouveaux cas par an en France, il représente la première cause de mortalité par cancer chez l’homme et la troisième chez la femme. Le pronostic de ces patients demeure sombre : la survie relative à 5 ans est estimée à 15% tous stades confondus.
La prise en charge des patients atteints d’un cancer au stade métastatique passe aujourd’hui par une caractérisation des altérations somatiques tumorales à la recherche d’une cible thérapeutique potentielle.
L'isolement et l'analyse de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) issu de plasma est susceptible d’être utilisé comme approche non invasive pour détecter ces altérations et les suivre tout au long du traitement. Les résultats analytiques et la sensibilité « individuelle » sont dépendants de l’étape d’extraction qui doit permettre d’isoler efficacement des quantités souvent faibles de matériel. Le choix de la technique d’extraction employée est crucial. Nous avons vu lors de nos tests que plusieurs kits d’extraction ont des performances analytiques identiques mais qu’il était plus ou moins compliqué de mettre en place ces différentes méthodes en routine hospitalière.
L’optimisation des techniques d’analyse de l’ADNtc est également indispensable : il faut une méthode sensible et robuste, l’ADNtc étant largement dilué dans l’ADN libre circulant particulièrement dans le cas des cancers pulmonaires. L’utilisation clinique sans a priori de l’ADNtc pour caractériser les altérations génétiques de la tumeur exige le développement et la validation de nouvelles méthodes basées sur le séquençage nouvelle génération (NGS). Nous avons mis en place une nouvelle approche statistique d’analyse de ces données basée sur la quantification du nombre d’erreur retrouvé sur chacune des bases séquencées (PER-Position Error Rate). Sa sensibilité de détection sur les échantillons cliniques d’ADNtc est de 0,3% pour les variations de nucléotides simples et de 0,1% pour les insertion / délétion de plus de trois paires de bases.
Nous avons mis en pratique notre méthode d’analyse BPER sur une cohorte de patients avec un cancer pulmonaire de stade IV. Cette étude prospective a montré que l’ADNtc est un outil d’évaluation précoce de la réponse tumorale au traitement dans les CBNPC chez les patients métastatiques. Le NGS ciblé et la méthode d’analyse statistique BPER sont aujourd’hui prêts et validés pour une utilisation en clinique précise : au moment du diagnostic pour la recherche d’une cible thérapeutique en l’absence de tissu et dans le cadre du suivi pour identifier une mutation de résistance secondaire aux anti-EGFR.
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