DÉTECTION DE RÉARRANGEMENTS CHROMOSOMIQUES PAR LA TECHNIQUE DE CGH ARRAY CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE DÉFICIENCE INTELLECTUELLE SYNDROMIQUE
Abstract
La déficience intellectuelle (DI) se définit comme un arrêt du développement mental caractérisé par
des facultés et un niveau global de l’intelligence réduits, survenant avant l’âge de 18 ans. Elle est
évaluée à l’aide de tests du comportement adaptatif et de tests cognitifs standardisés mesurant le
quotient intellectuel (QI). On parle de déficience intellectuelle sévère lorsque le QI est inférieur à 50 et
de déficience intellectuelle légère modérée lorsque le QI est compris entre 50 et 70. Les étiologies sont
variées et se répartissent en 20% de facteurs environnementaux et 40 % de causes génétiques connues.
En effet, les anomalies chromosomiques constituent la cause génétique la plus fréquente et sont
retrouvées dans 15% des patients atteints de déficience intellectuelle sévère. Cependant dans plus de
40% des cas les DI restent inexpliquées. L’exploration globale du génome a connu des avancées
technologiques considérables ces dernières années, notamment avec l’utilisation de la technique
d’hybridation génomique comparative sur micro-réseau, la CGH-array. La technique consiste à
hybrider simultanément l’ADN de patients avec des milliers de sondes constituées de séquences
choisies dans le génome humain, sur des lames de verre, avec une résolution < 1 Mb. Les
performances de résolution des puces ne cessent d’augmenter, et avec elles les difficultés
d’interprétation des résultats obtenus. En effet, on observe dans le génome humain de nombreuses
variations de séquences de l’ADN (Copy Number Variations - CNV) et Copy Number Polymorphisms
- CNP) dont l’effet phénotypique n’est pas connu. L’évaluation du caractère pathogène de ces
anomalies est l’objet de nombreux travaux. Les performances de la CGH-array nous ont conduits à
utiliser cette technique pour l’exploration d’une cohorte de patients reçus dans le service de génétique
de l’hôpital Necker-Enfants-Malades présentant une DI syndromique et pour lesquels aucun diagnostic
n’avait encore été posé. Les remaniements détectés par CGH-array ont été confirmés par FISH dans le
laboratoire de cytogénétique. Cependant, les limites de résolution de la FISH sont atteintes notamment
pour les duplications adjacentes de petite taille, ce qui nous a amenés à envisager des techniques
alternatives de biologie moléculaire, PCR semi-quantitative et QMPSF.
Les résultats de ce travail confirment largement l’utilité de la CGH-array dans le diagnostic
des DI syndromiques et sont concordants avec les données de la littérature, ce qui a permis au
laboratoire de cytogénétique de substituer en première intention la technique de CGH-array au
Caryotype Haute Résolution et d’envisager l’abandon du caryotype standard en première intention
pour l’exploration des DI syndromiques.
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