DÉTECTION DE RÉARRANGEMENTS CHROMOSOMIQUES PAR LA TECHNIQUE DE CGH ARRAY CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE DÉFICIENCE INTELLECTUELLE SYNDROMIQUE

Ghislaine Royer (1, 2)

1 Service de Génétique Médicale [CHU Necker]
2 EPHE - École Pratique des Hautes Études

La déficience intellectuelle (DI) se définit comme un arrêt du développement mental caractérisé par des facultés et un niveau global de l’intelligence réduits, survenant avant l’âge de 18 ans. Elle est évaluée à l’aide de tests du comportement adaptatif et de tests cognitifs standardisés mesurant le quotient intellectuel (QI). On parle de déficience intellectuelle sévère lorsque le QI est inférieur à 50 et de déficience intellectuelle légère modérée lorsque le QI est compris entre 50 et 70. Les étiologies sont variées et se répartissent en 20% de facteurs environnementaux et 40 % de causes génétiques connues. En effet, les anomalies chromosomiques constituent la cause génétique la plus fréquente et sont retrouvées dans 15% des patients atteints de déficience intellectuelle sévère. Cependant dans plus de 40% des cas les DI restent inexpliquées. L’exploration globale du génome a connu des avancées technologiques considérables ces dernières années, notamment avec l’utilisation de la technique d’hybridation génomique comparative sur micro-réseau, la CGH-array. La technique consiste à hybrider simultanément l’ADN de patients avec des milliers de sondes constituées de séquences choisies dans le génome humain, sur des lames de verre, avec une résolution < 1 Mb. Les performances de résolution des puces ne cessent d’augmenter, et avec elles les difficultés d’interprétation des résultats obtenus. En effet, on observe dans le génome humain de nombreuses variations de séquences de l’ADN (Copy Number Variations - CNV) et Copy Number Polymorphisms - CNP) dont l’effet phénotypique n’est pas connu. L’évaluation du caractère pathogène de ces anomalies est l’objet de nombreux travaux. Les performances de la CGH-array nous ont conduits à utiliser cette technique pour l’exploration d’une cohorte de patients reçus dans le service de génétique de l’hôpital Necker-Enfants-Malades présentant une DI syndromique et pour lesquels aucun diagnostic n’avait encore été posé. Les remaniements détectés par CGH-array ont été confirmés par FISH dans le laboratoire de cytogénétique. Cependant, les limites de résolution de la FISH sont atteintes notamment pour les duplications adjacentes de petite taille, ce qui nous a amenés à envisager des techniques alternatives de biologie moléculaire, PCR semi-quantitative et QMPSF. Les résultats de ce travail confirment largement l’utilité de la CGH-array dans le diagnostic des DI syndromiques et sont concordants avec les données de la littérature, ce qui a permis au laboratoire de cytogénétique de substituer en première intention la technique de CGH-array au Caryotype Haute Résolution et d’envisager l’abandon du caryotype standard en première intention pour l’exploration des DI syndromiques.

Mots clés: déficience intellectuelle; quotient intellectuel; génome; CGH-array; CNV; diagnostic

Domaines: Génétique humaine; Génomique, Transcriptomique et Protéomique [q-bio.GN]; Biologie moléculaire

Ghislaine Royer. DÉTECTION DE RÉARRANGEMENTS CHROMOSOMIQUES PAR LA TECHNIQUE DE CGH ARRAY CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE DÉFICIENCE INTELLECTUELLE SYNDROMIQUE. Génétique humaine. 2011. ⟨hal-01479236⟩