Implication du processus de sumoylation/désumoylation dans la régulation de l'activité du récepteur ERα : Inter-relation phosphorylation et sumoylation du récepteur RXRα

Résumé : La sumoylation est une modification post-traductionnelle qui se retrouve au centre de nombreux processus cellulaires tels que la régulation transcriptionnelle, le cycle cellulaire, la structure de la chromatine, l’intégrité du génome, la différentiation et la localisation cellulaire. Elle agit également de manière positive ou négative sur la stabilité des protéines. Il a été démontré que de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs et oncogènes sont sumoylés et qu’une dérégulation de ce processus est observée dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein où il a été noté une augmentation de l’expression de l’enzyme de conjugaison UBC9 ainsi que de l’enzyme de ligation PIAS3 et une diminution de l’expression de la désumoylase SENP6. Plusieurs récepteurs nucléaires sont les cibles de la sumoylation . Leur sumoylation induit une diminution de leur activité transcriptionnelle, elle est hormono-dépendante. Il existe de nombreuses inter-relations entre la sumoylation et les autres modifications posttraductionnelles, qui peuvent être positives comme négatives. Ces inter-relations régulent le processus de sumoylation. Dans nos travaux, nous avons mis en évidence une inter-relation entre la sumoylation et la phosphorylation du récepteur RXRα. En effet, nous avons démontré d’une part que l’acide rétinoïque stimule la sumoylation de mRXR sur sa lysine 113 et d’autre part que la phosphorylation de RXR sur ses résidus S61, S85, T87 et S265 inhibe sa sumoylation. Les récepteurs nucléaires ainsi que leurs corégulateurs sont sumoylés. L’équilibre entre sumoylation et désumoylation est donc important : une dérégulation dans ce processus aurait des répercutions sur leur l’activité transcriptionnelle et donc sur la transcription des gènes cibles. Nous avons donc étudié l’implication du processus de sumoylation/désumoylation dans la régulation de l’activité de ER. Des travaux antérieurs de notre équipe ont montré que ERα est sumoylé sur ses lysines 266, 268, 299, 302 et 303 de manière ligand dépendante par les SUMO-E3 ligases de la famille PIAS. Au cours de mon stage EPHE, nous avons montré que SENP1 et SENP2 sont les désumoylases de ERα. Ces désumoylases, même mutées sur leur site catalytique, répriment l’activité transcriptionnelle du récepteur. Nous avons ensuite mis en évidence que SENP2 inhibe la transcription oestrogéno-régulée de PR et de PS2, que son domaine N-terminal contient un domaine répresseur intrinsèque qui interagit avec la région charnière de ERα. L’ensemble des mes travaux a ont donc permis de mettre en évidence que la phosphorylation inhibait la sumoylation de RXRα, et que SENP1 et 2 étaient les désumoylases de ERα.
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Contributeur : Samuel Haroutunian <>
Soumis le : mardi 28 février 2017 - 14:39:54
Dernière modification le : vendredi 23 mars 2018 - 16:43:02
Document(s) archivé(s) le : lundi 29 mai 2017 - 14:33:10

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Amandine Philippat. Implication du processus de sumoylation/désumoylation dans la régulation de l'activité du récepteur ERα : Inter-relation phosphorylation et sumoylation du récepteur RXRα. Biologie cellulaire. 2011. 〈hal-01478899〉

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