Implication du processus de sumoylation/désumoylation dans la régulation de l'activité du récepteur ERα
Abstract
La sumoylation est une modification post-traductionnelle qui se retrouve au centre de
nombreux processus cellulaires tels que la régulation transcriptionnelle, le cycle cellulaire, la
structure de la chromatine, l’intégrité du génome, la différentiation et la localisation cellulaire. Elle
agit également de manière positive ou négative sur la stabilité des protéines. Il a été démontré que
de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs et oncogènes sont sumoylés et qu’une dérégulation de
ce processus est observée dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein où il a été noté une
augmentation de l’expression de l’enzyme de conjugaison UBC9 ainsi que de l’enzyme de ligation
PIAS3 et une diminution de l’expression de la désumoylase SENP6.
Plusieurs récepteurs nucléaires sont les cibles de la sumoylation . Leur sumoylation induit
une diminution de leur activité transcriptionnelle, elle est hormono-dépendante.
Il existe de nombreuses inter-relations entre la sumoylation et les autres modifications posttraductionnelles,
qui peuvent être positives comme négatives. Ces inter-relations régulent le
processus de sumoylation. Dans nos travaux, nous avons mis en évidence une inter-relation entre
la sumoylation et la phosphorylation du récepteur RXRα.
En effet, nous avons démontré d’une part que l’acide rétinoïque stimule la sumoylation de
mRXR sur sa lysine 113 et d’autre part que la phosphorylation de RXR sur ses résidus S61, S85, T87
et S265 inhibe sa sumoylation.
Les récepteurs nucléaires ainsi que leurs corégulateurs sont sumoylés. L’équilibre entre
sumoylation et désumoylation est donc important : une dérégulation dans ce processus aurait des
répercutions sur leur l’activité transcriptionnelle et donc sur la transcription des gènes cibles. Nous
avons donc étudié l’implication du processus de sumoylation/désumoylation dans la régulation de
l’activité de ER. Des travaux antérieurs de notre équipe ont montré que ERα est sumoylé sur ses
lysines 266, 268, 299, 302 et 303 de manière ligand dépendante par les SUMO-E3 ligases de la famille
PIAS. Au cours de mon stage EPHE, nous avons montré que SENP1 et SENP2 sont les désumoylases
de ERα. Ces désumoylases, même mutées sur leur site catalytique, répriment l’activité
transcriptionnelle du récepteur. Nous avons ensuite mis en évidence que SENP2 inhibe la transcription
oestrogéno-régulée de PR et de PS2, que son domaine N-terminal contient un domaine répresseur
intrinsèque qui interagit avec la région charnière de ERα.
L’ensemble des mes travaux a ont donc permis de mettre en évidence que la phosphorylation
inhibait la sumoylation de RXRα, et que SENP1 et 2 étaient les désumoylases de ERα.
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