Caractérisation d’un modèle murin du Syndrome WHIM (Souris Cxcr4+/1013)

Résumé : Le syndrome WHIM (SW) est une maladie immuno-hématologique rare de transmission autosomique dominante qui se caractérise par une abondance de verrues (W, Warts) liées à des infections récurrentes par le virus du Papillome humain, une hypogammaglobulinémie (H), des infections bactériennes à répétition (I) et une rétention anormale de neutrophiles hypermatures dans la moelle osseuse (M, Myélokathexie). Ce tableau clinique est invariablement associé à une leucopénie circulante qui affecte un grand nombre de populations leucocytaires. Le SW se caractérise également par une hétérogénéité génétique : les patients sont porteurs ou non d’une mutation hétérozygote du gène codant pour CXCR4. Ils partagent un gain de fonction de ce récepteur qui se manifeste par un défaut de désensibilisation de CXCR4 et une hypersensibilité à son ligand CXCL12. Les conséquences in vivo de l’hyperactivité du CXCR4 muté ne pouvant être appréhendées chez l’homme, nous avons généré, selon une stratégie de Knock In, un modèle murin hétérozygote pour la mutation de Cxcr4 en position 1013. Chez les souris ainsi obtenues (souris Cxcr4+/1013), l’expression membranaire de Cxcr4 est préservée et nous avons observé une leucopénie profonde et un gain de fonction du récepteur. Ceci nous a permis d’identifier ces souris comme un modèle leucopénique du SW. Nous avons ensuite étudié dans quelle mesure le gain de fonction de Cxcr4 muté affecte les processus de thymopoïèse, de lymphopoïèse B et de granulopoïèse. Ainsi, nous avons pu montrer que l’hyperactivité du récepteur muté altère la lymphopoïèse B et T, et qu’elle perturbe le trafic des leucocytes dans les organes lymphoïdes secondaires. En effet, la rate présente une forte hypoplasie qui s’accompagne d’une diminution aussi bien des lymphocytes B (LB) et T (LT), alors que nous avons observé une hyperplasie ganglionnaire qui se caractérise par une augmentation très importante des LB et LT, et s’accompagne d’une désorganisation de l’architecture ganglionnaire. Ainsi, la lymphopénie circulante pourrait s’expliquer par une diminution de production des lymphocytes et une altération du trafic périphérique de ces cellules dans les tissus lymphoïdes secondaires. Enfin, l’administration à ce modèle murin d’un antagoniste de CXCR4, l’AMD3100, a permis de corriger la lymphoneutropénie circulante, offrant une nouvelle piste thérapeutique. Le modèle murin Cxcr4+/1013 offre de nombreuses perspectives pour la compréhension des mécanismes moléculaires du gain de fonction du récepteur muté, notamment des interactions de CXCR4 avec ses partenaires intracellulaire (ex : GRK3). Il sera également utiliser pour tester l’efficacité et la tolérance à long terme de molécules capables d’empêcher l’induction de voies de signalisation via CXCR4 afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques plus spécifiques du SW.
Type de document :
Mémoire de diplôme
Biologie cellulaire. 2011
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https://hal-ephe.archives-ouvertes.fr/hal-01477923
Contributeur : Anna Marenelly <>
Soumis le : lundi 27 février 2017 - 17:30:44
Dernière modification le : jeudi 30 novembre 2017 - 01:19:47
Document(s) archivé(s) le : dimanche 28 mai 2017 - 14:06:14

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  • HAL Id : hal-01477923, version 1

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Laurence Bouchet-Delbos. Caractérisation d’un modèle murin du Syndrome WHIM (Souris Cxcr4+/1013). Biologie cellulaire. 2011. 〈hal-01477923〉

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