Etude de l’activité anti-inflammatoire des phosphatidyl-inositol mannosides : composants naturels de la paroi des mycobactéries et dérivés synthétiques
Résumé
Les phosphatidyl-myo-inositol mannosides sont des précurseurs biosynthétiques de lipoarabinomannanes et lipomanannes qui sont des composants de la paroi des bactéries du genre Mycobacterium. Les phosphatidyl-myo-inositol dimannosides (PIM2) et hexamannosides (PIM6) sont les deux formes les plus abondantes de PIM chez les M. tuberculosis et M.bovis (BCG). La synthèse complète des différents PIMs a été rapportée. Nous avons déjà démontré que les fractions de PIM6 ont une activité inhibitrice sur la production de cytokines pro-inflammatoires induites par le LPS dans des macrophages primaires. L’activité inhibitrice des PIMs est également retrouvée avec des PIMs synthétiques.
Nous nous sommes intéressés au mode d’action de ces molécules : tout d’abord en étudiant la possibilité d’une activation alternative des macrophages et en étudiant également les voies de signalisation intracellulaire impliquées dans cette inhibition.
Dans un deuxième temps nous avons suivi l’interaction PIM2 – macrophage grâce à deux PIM2 traceur, l’un couplé à une biotine et l’autre à une molécule de TRITC.
Enfin nous avons déterminé les propriétés anti-inflammatoires de différents analogues de PIM2 in vitro sur des cultures de macrophages stimulées au lipopolysaccharide, puis in vivo dans un modèle de challenge modéré au lipopolysaccharide chez la souris.
L’activité anti-inflammatoire des PIM en réponse au LPS pourrait être une thérapie intéressante pour bloquer les réponses aux endotoxines, diminuer l’expression des cytokines dans le cadre des chocs toxi-infectieux, et peut être plus largement dans d’autres pathologies inflammatoires.
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