Identification, par criblage génomique à haut débit, de Variations du Nombre de Copies impliquées dans les formes précoces de Maladie d'Alzheimer

Solenn Legallic (1, 2)

1 EPHE - École Pratique des Hautes Études
2 Génétique médicale et fonctionnelle du cancer et des maladies neuropsychiatriques

L’étude des formes rares de maladie d’Alzheimer (MA) s’est avérée être une stratégie utile dans l’identification de gènes impliqués dans le déterminisme de la MA. Cette stratégie a permis d’identifier les mutations des gènes APP, PSEN1 et PSEN2 dans 77% des formes autosomiques dominantes à début précoce de MA (ADEOAD). Les variations du nombre de copies (CNVs) sont définies comme « des segments d’ADN d’au moins 1 kb pour lesquels des différences du nombre de copies ont été identifiées par comparaison entre deux génomes ». On estime à ce jour que plus de 30% des gènes sont soumis à des CNVs, et qu’un individu sur 10 porte un CNV de novo. Dans ce cadre, nous avons émis l’hypothèse que des variations du nombre de copies (CNVs) rares pouvaient être à l’origine de la pathologie chez certaines familles ADEOAD sans mutation identifiée dans les gènes connus, de même que chez des cas rares de MA sporadique à début précoce. En utilisant l’hybridation génomique comparative à haute-résolution, nous avons recherché la présence des CNVs rares chez 21 cas ADEOAD non-apparentés, sans altération sur les gènes connus, et 12 cas de MA sporadique, avec un âge de début avant 55 ans. Les analyses ont révélé la présence de 7 CNVs uniques (4 chez les ADEOAD et 3 chez les cas isolés) non retrouvés chez 1078 contrôles et 912 cas de MA à début tardif. De façon intéressante, 4 de ces 7 réarrangements touchent des gènes (KLK6, SLC30A3, MEOX2, and FPR2) codant des protéines fortement associées aux voies métaboliques et de signalisation du peptide β-amyloïde. Bien que ces CNVs soient des variants individuels rares et associés à des sous-groupes particuliers de patients, ces résultats renforcent le rôle causal, dans la MA, d’un groupe de gènes codant des molécules suspectées de longue date, de modifier le métabolisme ou la signalisation de l’Aβ, et pour lesquels des modèles animaux ou cellulaires ont déjà été développés.

Mots clés: variations du nombre de copies; maladie d’Alzheimer à début précoce; peptide Aβ; CGH-array; QMPSF

Domaines: Génétique; Biologie moléculaire

Solenn Legallic. Identification, par criblage génomique à haut débit, de Variations du Nombre de Copies impliquées dans les formes précoces de Maladie d'Alzheimer. Génétique. 2012. ⟨hal-01472803⟩