REGULATION FONCTIONNELLE DES CELLULES NATURAL KILLER PAR LE RECEPTEUR ACTIVATEUR NKP46
Résumé
Les cellules NK sont impliquées dans la lutte contre divers pathogènes intracellulaires
et dans les réponses immunitaires antitumorales. NKp46 est un récepteur activateur exprimé
par toutes les cellules NK chez tous les mammifères.
La première partie de ce travail est consacrée à l’analyse d’une nouvelle souris
NKp46iCre générée par une approche de Knock-In qui cible sélectivement les cellules NKp46+.
Ces souris sont fertiles et ne présentent aucun défaut apparent au niveau du développement
des cellules hématopoïétiques. Il n’y a pas de défaut de maturation ni de fonctionnalité des
cellules NK NKp46+ dans les souris NKp46iCre hormis une diminution du nombre de
récepteurs NKp46 exprimés à la surface des cellules NK. Le croisement de ces souris avec les
souris reportrices rosa26-LSL-eYFP et rosa26-LSL-DTR nous a permis de montrer la
spécificité de l’expression de l’iCre dans les cellules NKp46+. Grâce au traçage génétique in
vivo des cellules NKp46+, nous avons revisité le développement des cellules NK et nous
proposons un nouveau modèle de différenciation des cellules NK qui prend nouvellement en
compte l’apparition des marqueurs NKp46 et CD16. En résumé, nos résultats définissent les
souris NKp46iCre comme le premier modèle murin de mutagénèse conditionnelle spécifique
dans les cellules NKp46+. Ce modèle permettra la génération de nouveaux outils d’étude de la
réponse immunitaire innée grâce à des croisements avec des souris possédant des gènes
flanqués de sites LoxP.
La seconde partie de ce mémoire a consisté à caractériser les mécanismes de
régulation de l’activation des cellules NK à partir d’une souris générée par mutagénèse
aléatoire. Nous avons identifié une souris mutante, appelée Noé ou Ncr1Noé/Noé, chez laquelle
les cellules NK sont plus réactives face à des cellules tumorales in vitro et protègent mieux les
souris lors d’infections virales. Le séquençage complet du génome de la souris Ncr1Noé/Noé a
révélé une mutation dans le gène codant pour le récepteur NKp46 et cette mutation prévient
l’expression de NKp46 à la surface des cellules NK. Nous avons ensuite montré que
l’engagement de NKp46 par ses ligands endogènes permet de calibrer le seuil de réactivité
des cellules NK et cette régulation s’opère par l'intermédiaire de la diminution de l’expression
du facteur de transcription Hélios. Nous avons ensuite mis en évidence que la régulation de
l’activité des cellules NK via l’engagement de NKp46 est cruciale pour le développement
ultérieur de la réponse adaptative antimicrobienne. Enfin, nous avons montré que l’on pouvait
programmer des cellules NK hyper-réactives in vivo via l’injection d’anticorps bloquant anti-
NKp46. En résumé, nos résultats révèlent un rôle majeur et insoupçonné du récepteur
activateur NKp46 dans la calibration de la réactivité fonctionnelle des cellules NK et ouvrent
la voie pour la conception de nouveaux traitements thérapeutiques anti-cancéreux.
Domaines
Biochimie, Biologie Moléculaire
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