REGULATION FONCTIONNELLE DES CELLULES NATURAL KILLER PAR LE RECEPTEUR ACTIVATEUR NKP46

Résumé : Les cellules NK sont impliquées dans la lutte contre divers pathogènes intracellulaires et dans les réponses immunitaires antitumorales. NKp46 est un récepteur activateur exprimé par toutes les cellules NK chez tous les mammifères. La première partie de ce travail est consacrée à l’analyse d’une nouvelle souris NKp46iCre générée par une approche de Knock-In qui cible sélectivement les cellules NKp46+. Ces souris sont fertiles et ne présentent aucun défaut apparent au niveau du développement des cellules hématopoïétiques. Il n’y a pas de défaut de maturation ni de fonctionnalité des cellules NK NKp46+ dans les souris NKp46iCre hormis une diminution du nombre de récepteurs NKp46 exprimés à la surface des cellules NK. Le croisement de ces souris avec les souris reportrices rosa26-LSL-eYFP et rosa26-LSL-DTR nous a permis de montrer la spécificité de l’expression de l’iCre dans les cellules NKp46+. Grâce au traçage génétique in vivo des cellules NKp46+, nous avons revisité le développement des cellules NK et nous proposons un nouveau modèle de différenciation des cellules NK qui prend nouvellement en compte l’apparition des marqueurs NKp46 et CD16. En résumé, nos résultats définissent les souris NKp46iCre comme le premier modèle murin de mutagénèse conditionnelle spécifique dans les cellules NKp46+. Ce modèle permettra la génération de nouveaux outils d’étude de la réponse immunitaire innée grâce à des croisements avec des souris possédant des gènes flanqués de sites LoxP. La seconde partie de ce mémoire a consisté à caractériser les mécanismes de régulation de l’activation des cellules NK à partir d’une souris générée par mutagénèse aléatoire. Nous avons identifié une souris mutante, appelée Noé ou Ncr1Noé/Noé, chez laquelle les cellules NK sont plus réactives face à des cellules tumorales in vitro et protègent mieux les souris lors d’infections virales. Le séquençage complet du génome de la souris Ncr1Noé/Noé a révélé une mutation dans le gène codant pour le récepteur NKp46 et cette mutation prévient l’expression de NKp46 à la surface des cellules NK. Nous avons ensuite montré que l’engagement de NKp46 par ses ligands endogènes permet de calibrer le seuil de réactivité des cellules NK et cette régulation s’opère par l'intermédiaire de la diminution de l’expression du facteur de transcription Hélios. Nous avons ensuite mis en évidence que la régulation de l’activité des cellules NK via l’engagement de NKp46 est cruciale pour le développement ultérieur de la réponse adaptative antimicrobienne. Enfin, nous avons montré que l’on pouvait programmer des cellules NK hyper-réactives in vivo via l’injection d’anticorps bloquant anti- NKp46. En résumé, nos résultats révèlent un rôle majeur et insoupçonné du récepteur activateur NKp46 dans la calibration de la réactivité fonctionnelle des cellules NK et ouvrent la voie pour la conception de nouveaux traitements thérapeutiques anti-cancéreux.
Type de document :
Mémoire de diplôme
Biochimie, Biologie Moléculaire. 2013
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Contributeur : Samuel Haroutunian <>
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Aurore Fenis. REGULATION FONCTIONNELLE DES CELLULES NATURAL KILLER PAR LE RECEPTEUR ACTIVATEUR NKP46 . Biochimie, Biologie Moléculaire. 2013. 〈hal-01375864〉

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